类风湿性关节炎(RA)是自身免疫疾病中最常见的一种典型的全身性免疫系统疾病,可侵犯多处关节,如膝关节、肘关节等,主要临床表现为关节呈对称性肿胀、晨僵、活动性持续下降等。RA全球发病率为0.5%～1.0%,在任何年龄阶段均可发病,以30～50岁高发,女性居多,约为男性发病率的3倍。如果不及时接受治疗,会出现多关节软骨和骨侵蚀,造成关节畸形甚至残疾,严重影响患者的生活质量。
目前研究表明,在RA前期,B细胞和T细胞同时被激活,T细胞刺激B细胞产生多种自身抗体(如类风湿因子、抗瓜氨酸化蛋白抗体等),活化的T细胞随后被募集至关节滑膜处,激活巨噬细胞并刺激其产生大量的致炎因子,包括TNF-α、IL-6和IL-1β,促使滑膜中的成纤维滑膜细胞(FLS)过度增殖,进而造成骨关节损伤。RA的治疗目的是避免关节损伤或残疾以及减轻炎症反应,控制全身症状,最终达到缓解或降低疾病活动度的目标。目前,临床上有许多治疗RA的方法,包括甲氨蝶呤、利妥昔单抗、雷公藤等药物治疗和滑膜切除术治疗。本文通过查阅近5年的国内外相关文献,对RA治疗方法的现状及发展趋势进行综述,以期为RA的治疗及新药开发提供参考。
1RA的治疗方法
RA的治疗在过去十几年里取得了很大进步,但由于其发病机制未明,尚未找到一种理想的方法来完全治愈RA。目前临床上治疗RA的方法可以分为以下几类:1)西药治疗;2)中医治疗;3)中西医治疗;4)基于纳米载药系统的药物治疗;5)其他。现就这几种方法在RA中的应用进行如下综述。
1.1西药治疗
1.1.1非甾体类抗炎药
非甾体类抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)是临床治疗RA的常用药物,能有效地缓解患者的关节肿痛,改善全身症状。NSAIDs的主要作用机制是通过抑制关节炎症部位环氧合酶-2活性来减少前列腺素的生成,从而减轻炎症反应。但该类药物不能控制RA的活动和发展且长期服用后会有明显的不良反应,包括中枢系统症状(头痛、耳鸣等)、消化系统症状(溃疡、出血、穿孔等)、心血管损伤(心衰、心梗等)和肝肾功能不全等。临床上常见的NSAIDs有阿司匹林、吲哚美辛、奥沙普嗪、赛来考西、萘普生等。
1.1.2抗风湿药
临床上将能有效防止RA患者关节影像学损害的药物称为抗风湿药(diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs,DMARDs)。DMARDs药物的化学结构和作用机制不尽相同,但临床特征相似,即发挥作用慢,需要长期(1～6个月)服药才可明显改善临床症状,对RA的病变发展亦具有一定程度的延缓或控制作用。常见的DMARDs主要有甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素A(CsA)、羟氯喹、艾拉莫德、柳氮磺吡啶等。
MTX是国内外指南推荐治疗RA患者的一线药物,是一种叶酸类似物,通过抑制二氢叶酸还原酶来降低四氢叶酸形成,阻断细胞中DNA合成,抑制FLS的增殖,有效延缓RA引起的骨破坏作用。MTX作为RA治疗的首选药物,其有效性得到了临床医生的广泛认可。LEF是一种具有抗增殖活性的免疫调节剂,其作用机制是通过抑制二氢乳清酸脱氢酶活性来影响活化淋巴细胞中嘧啶的合成,临床上常将其与MTX联合应用,二者起效快,耐受性好。
1.1.3糖皮质激素
糖皮质激素(GCs)抗RA的作用机制是免疫抑制,导致外周血淋巴、单核细胞暂时性显著减少,抑制细胞介导的免疫反应、单核巨噬细胞对初次抗原攻击的趋化性及细胞因子的合成与释放等。GCs的抗炎作用最强,在需要快速起作用时作为首选,常与改善病情的DMARDs药物联合应用。但是GCs不能根治RA且有较严重的不良反应(动脉粥样硬化、骨坏死等),停药后会复发。RA治疗主要选用的GCs为泼尼松、甲泼尼松龙、地塞米松。
1.1.4生物制剂
靶向生物制剂是通过阻断某种特定炎症细胞因子或细胞表面分子而发挥作用。这类药物的使用是RA治疗中的一个重大突破,其在降低RA疾病活动度、延缓影像学进展等方面的效果已得到较满意的结果。但其毒性也随之增大,会造成局部皮疹、感染、结核、失髓鞘综合征等。生物制剂可根据其作用机制分为TNF抑制剂、B细胞耗竭剂、T细胞阻断剂、IL-6受体单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂等。
1.1.4.1TNF抑制剂
TNF在RA病变的局部炎症、组织损伤中有重要作用,其中TNF-α是级联调节滑膜组织中最重要的促炎细胞因子,可诱导白细胞、内皮细胞和滑膜细胞的活化,促进细胞因子和趋化因子的增加以及关节腔血管形成。故TNF抑制剂可有效抑制患者关节组织损伤及炎症反应。作为体内TNF的竞争性抑制剂,TNF抑制剂可有效与TNF受体结合,抑制其生物活性并阻断其所介导的细胞反应。
1.1.4.2B细胞耗竭剂和T细胞阻断剂
在RA患者的关节滑液中,B细胞和T细胞水平较高,其中T细胞占50%以上。这2种细胞聚集在关节滑膜中相互作用,导致患病关节产生大量的促炎细胞因子并产生多种自身抗体,损伤病变部位的细胞,对关节功能造成障碍。B细胞耗竭剂的作用机制是与患者体内的B细胞结合,促进细胞凋亡,使B细胞耗竭。而T细胞阻断剂可有效阻断T细胞和病变部位细胞的特异性结合,从而减轻其对病变关节部位的损害。
1.1.4.3IL-6受体单克隆抗体和IL-1受体拮抗剂
IL-6和IL-1在RA的病理学中发挥着重要作用,IL-6在发病后会促使B细胞和Th17细胞活化,迅速提升这2种细胞在体内的含量,还可与IL-1一同促使基质金属蛋白酶生成与活化,对关节产生损害。IL-1可促进NO、PGE2等炎症介质的产生,提高基质金属蛋白酶的水平,破坏细胞外基质,造成对骨和软骨的破坏。IL-6受体单克隆抗体可与特异IL-6结合,有效消耗患者体内的IL-6,抑制其生物活性及B细胞和Th17细胞的产生。IL-1受体拮抗剂,可竞争性与IL-1受体结合,抑制IL-1的生物活性。
1.1.4.4IL-12/IL-23靶向制剂及其他生物制剂
IL-12/IL-23在机体中的主要作用为促进自然杀伤细胞和CD4+T细胞的活化,这2种细胞活化后会造成病变关节的细胞损害,加重病情发展。IL-17是由Th17和其他T细胞分泌的促炎细胞因子,通过不同的机制对慢性炎症起作用,可诱导关节炎的进展。GM-CSF是一种免疫调节细胞因子,是RA治疗的新型靶标之一。在RA的发病机制中,GM-CSF与相应的受体结合,促进巨噬细胞和树突状细胞的活化、分化和存活,加重RA的病情发展。因此,IL-12/IL-23、IL-17和GM-CSF的靶向制剂均可降低患者体内相应的细胞因子水平,缓解RA的症状。
但是,生物制剂的价格昂贵,目前尚难以普及。生物制剂的研究现状见表1，表2。
1.1.5靶向小分子抑制剂有研究表明,促炎细胞因子经JAK/STAT信号通路激活是RA发病机制和病程进展中的关键事件,JAK/STAT途径是细胞因子的一个连接点,是一条由细胞因子刺激的胞内信号转导通路,参加多种疾病的免疫、分化、凋亡和肿瘤形成等过程。由许多在RA中起致病作用的巨噬、淋巴细胞等产生的促炎细胞因子与相应受体结合,激活JAK,JAK介导STAT酪氨酸磷酸化形成STAT二聚体,该物质可进入细胞核调控基因转录。如IL-6与JAK1、JAK2、TYK2结合,激活STAT3,STAT3失调后,会失去对成纤维滑膜细胞凋亡的抑制,同时对抗体的产生、T细胞的存活也失去调节作用。
JAK/STAT信号通路抑制剂,可抑制细胞因子和生长因子的信号转导,阻断细胞因子的级联放大作用和免疫细胞的功能,从而改善RA患者的病理表现和临床症状。JAK/STAT信号通路抑制剂,可能是未来治疗RA的有效途径。
靶向小分子抑制剂的研究现状见表3。
1.2中医治疗RA属中医“痹症”范畴,有多种治疗方式。中药治疗RA能有效消除肿胀,缓解疼痛,减轻骨损害,提高患者的生存质量。西药虽然有一定的疗效,但副作用大,不良反应多,中药以其安全、不良反应少以及价格低廉等优势受到了越来越多的
