第一作者：陈龙
医院
通讯作者：孙立
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Arthroplasty是亚洲人工关节学会（ASIA）与SpringerNature?BMC合作出版的官方杂志。
近期，Arthroplasty新发表了一篇文章“骨关节炎患者关节软骨高表达NDRG3”。本文精心提炼了中文要点，欢迎大家点击文末“阅读原文”查看完整内容。
研究背景
骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是骨科临床最常见的慢性退行性疾病，好发于负重大、活动多的髋、膝关节。其主要症状为关节疼痛和僵硬，严重者可有关节畸形，常给患者家庭和社会带来沉重的负担，是亟待解决的重大医学问题。近期流行病学资料显示，在中国仅膝关节OA的患病率即为8.1%，患者多达1亿以上，且发病率随年龄增加而增高，防控形势严峻。现有研究表明，OA的重要始发因素及病理改变是软骨细胞代谢紊乱所引起的关节软骨退变。因此，研究软骨细胞的退变机制一直以来是OA研究领域的热点问题，籍此可以为OA的防治提供靶点。低氧应答机制在人体多种组织、器官以及病变中发挥重要的作用。生理状态下正常的关节软骨是一个无血管组织，其营养和氧气主要靠关节滑液和软骨下骨的扩散作用供给，所以关节软骨组织本身是一个低氧环境，研究证明其氧含量约为1%-5%，且从软骨表面到深层区域氧含量梯度逐渐减小。低氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor,HIF）是低氧环境下细胞应对低氧反应的关节调节因子，目前研究多集中在HIF-1α和HIF-2α对软骨退变的影响。既往研究发现，正常生理条件下软骨细胞可通过激活HIF-1α途径，刺激多种与软骨基质合成和转运相关基因，如COL2A1、AGC1和SOX9的表达，从而达到维持关节软骨基质合成与分解以及能量代谢稳定的目的。由此可见，HIF-1α是关节软骨适应低氧环境的一个关键性调控因子。在OA病程中，HIF-2α途径被激活，多种调控软骨基质分解和炎症反应的基因,如NF-κB、MMP-3、MMP-13、IL-6及RUNX2等表达升高，软骨细胞合成与分解及能量代谢的调控失衡，从而导致关节软骨退变。因此，正确认识和了解关节软骨内低氧环境下相关分子的表达，不仅可以对OA的发生和发展进行更深一步的探究，还对今后的临床诊治和药物研发工作起到更好的指导和帮助作用。目前在OA研究中报道的关节软骨细胞低氧应答调控机制仍局限于HIF家族。在OA发生发展过程中，软骨细胞是否存在其他的低氧应答调控机制，对于进一步描绘低氧环境下OA的调控网络有着重要的意义。NDRG3是N-myc下游调节基因（N-mycdownstreamregulatedgene，NDRG）家族成员之一。NDRG3在生物体内参与到细胞增殖和分化等多个生物学调控过程。相关研究证实NDRG3在肿瘤细胞增殖、血管内皮细胞更新和细胞减数分裂DNA损伤修复过程中起到关键的调控作用；更为有意思的是，NDRG3被证实与肿瘤细胞的低氧应答调控紧密相关。Lee等人在Cell杂志上的研究结果指出，NDRG3能够独立于HIF途径调控肿瘤细胞的低氧应答：低氧环境下糖酵解产生的乳酸盐与NDRG3结合，阻止了PHD2/VHL对NDRG3的泛素化降解，从而上调NDRG3的表达，激活Raf-ERK通路促进细胞增殖和血管生成，最终造成肿瘤的生长和进展。提示我们，影响细胞低氧应答的信号通路比既往发现的要复杂很多。而在OA疾病病程中发挥重要低氧应答调控作用的，很可能并不局限于已知的经典调控因子或通路，而是由更多相互关联或独立的调节通路共同发挥作用。研究结果及结论
为了探究NDRG3与OA的相关性，本课题组收集了5名临床诊断为髋/膝关节OA且需行关节置换术患者（OA组）和2名既往无OA和类风湿性关节炎病史但因创伤或肿瘤需行截肢术患者（正常组）的关节软骨。将取材的关节软骨标本行HE和甲苯胺蓝染色，HIF-1α、HIF-2α和NDRG3免疫组化染色及相关分析。结果提示，正常组与OA组均有HIF-1α阳性着色；HIF-2α及NDRG3在正常组中着色浅淡，而OA组有明显的阳性着色且着色均匀，OA组阳性着色区域面积和积分光密度明显高于正常组（P＜0.05）。这些结果提示我们，HIF-1α可通过诱导编码各种蛋白基因的表达来维持软骨细胞的分解和合成代谢平衡；HIF-2α参与了OA的病理进程，是关节软骨退变的关键调节因子；NDRG3可能与OA的发生和发展密切相关，而其介导的独立于HIF途径的低氧反应与OA的关系亦需未来进一步的研究进行探索和证实。ARTHROPLASTY杂志
本篇文章刊登于ASIA官方杂志Arthroplasty。Arthroplasty是亚洲人工关节学会（ASIA）与SpringerNature?BMC合作出版的官方杂志。
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